Método de producción del derivado de 1,3 propanodiol
Descripción general
 A 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol para dar el 2-bromo-2-nitro solución de 1,3-propanodiol que contiene 0,6 molar siguiente nitrometano y presencia bromación de álcali. ] Relativamente coste barato en fácilmente disponible 2-hidroximetil-2 nitro 1,3 propanodiol y nitrometano en la materia prima, es posible obtener un 2-bromo-2-nitro alto rendimiento de 1,3-propanodiol y de alta pureza.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para producir altos rendimientos de alta calidad 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol y nitrometano como material de partida. 2-Bromo-2-nitro 1,3-propanodiol se utilizan en medicamentos industriales que actualmente se amplia bajo el nombre Puronoporu. La utilidad de este compuesto podría percibir del hecho de que ha habido muchos solicitud de patente proceso como se muestra a continuación.
Antecedentes de la técnica
Los métodos para producir 2-bromo-2-nitro-1,3 propanodiol, un método de fabricación del producto es a continuación por reacción de adición de nitrometano con formaldehído y bromado son conocidos. Específicamente,
1) nitrometano y formaldehído por reacción de adición en presencia de un alcoholato de metal alcalino en un alcohol anhidro, después de la generación de sales alcalinas separadas de alcoholes nitro, métodos de apolar bromación disolvente [Hemisshe Berihite (Chemische Berichte) primero 56, 611 (1923)].
2) ¿Cómo bromación sin nitrometano separación con formaldehído se añadieron en presencia de un hidróxido de un compuesto de sal de metal alcalinotérreo y un metal alcalino en una solución acuosa y la sal de metal producto de un alcohol nitro (Patente de Alemania Occidental Publicación No. 1768976 y No. 1804068).
3) ¿Cómo bromado entonces por adición en presencia de nitrometano e hidróxido de metal alcalino-formaldehído alcalina con una solución acuosa (JP 48 72 108 da a conocer).
4) ¿Cómo se deja luego bromado añadido en la presencia de un hidróxido de nitrometano y química equivalente de formaldehído alcalino en solución acuosa (JP-B 49 20 761 y JP No. 50 7577 JP).
5) por nitrometano y formaldehído se añade en presencia de un hidróxido de un cloruro de metal alcalinotérreo y un metal alcalinotérreo, la cantidad de hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo de 1,3 1,4 moles de se usa en exceso en el intervalo, la supresión de la generación de aldehído acoplamiento de un gran número de subproductos métodos a saber, 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol (JP 49 70 911 da a conocer).
6) ¿Cómo se deja luego bromado añadido en la presencia de nitrometano y carbonato alcalino formaldehído (JP 52 3011 JP).
7) Como bromado a continuación mediante la adición de metanol acuoso o etanol hidratado en presencia de un álcali nitrometano y formaldehído (JP 57 2242 JP).
8) Como bromado luego añadiendo con nitrometano y formaldehído alcano-poliol en presencia de un álcali como un disolvente (JP-56 113 745 JP).
9) un método de bromación del compuesto nitrometano y alcohol nitro obtenido mediante la adición de formaldehído bromado cloro o bromo y cloro (patente polaca japonesa nº 100819 y Czechoslovakian Patente No. 243669 Publicación).
Los métodos para producir la 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol,
10) y 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol con una cetona o aldehído se hacen reaccionar para producir dioxanos de forma de anillo cerrado, convirtiendo después aún más el grupo hidroximetilo en un átomo de bromo, un método de ácido de apertura de anillo (EE.UU. Patente japonesa No. 4851588).
11) 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol se bromó en presencia de hidróxido de potasio, 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol en la preparación de la sal dipotásica de bromo 2,2 Jinitorometan es producido por- se sabe que el (Hemisshe Berihite segunda 57B, 2127 (1924 años)).
En 12), la reacción 5), 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol como se forma subproducto, que es 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol por más bromado en presencia de exceso de álcali No se pueden producir se ha sugerido (JP-49 70 911 da a conocer).
Como todavía otro método de producción,
13) un método de reaccionar con nitrometano se bromó y luego formaldehído (JP-1 132 549 JP) son conocidos.
Tarea de solución
Muchos proceso como se describe anteriormente han sido propuestos, la reacción de adición de nitrometano y formaldehído, ocurrir muy rápidamente en presencia de una base, la reacción debido a su calor de reacción se vuelve aún más severo, en una gran escala industrial que hacer en la actualidad, los problemas de control de reacción. Además, un método de bromación problemas nitrometano, dibromo y de calidad cuerpo tribromo de producto final mezclado se produce. En la reacción de la 2 hidroxi metil 2-nitro 1,3-propanodiol como un material de partida, la reacción a modo de número intermedio dioxano de pasos es más industrialmente inadecuado. En el caso de utilizar un exceso de álcali, el producto es causado un problema de calidad para inestable en álcali. Además la incorporación del formaldehído subproducto también causa disminución de la calidad. Por lo tanto, el método de fabricación convencional no es necesariamente satisfactorio como método para un gran industrial.
Solución
Los presentes inventores [] encontrados, después de estudios intensivos para resolver los problemas para la aplicación industrial de lo anterior, un álcali dos metil hidroxilo 2-nitro-1,3 propanodiol y una solución mixta de nitrometano como material de partida por la bromación presencia, de alta pureza 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol encontró que los altos rendimientos, que conduce a la finalización de la presente invención basándose en este hallazgo.
Esto es, la presente invención es 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol, para obtener solución de 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol que contiene 0,6 molar siguiente nitrometano y bromación presencia de álcali Y un método para producir derivados de 1,3-propanodiol. La reacción de la presente invención está representada por la siguiente fórmula.
Esto es, en teoría, nitrometano 1 mol por 2-hidroximetil-2 nitro 1,3 propanodiol 2 moles, bromo 3 mol, que se utilizan en una cantidad de 3 moles de álcali. 2-Bromo-2-nitro 1,3-propanodiol del producto diana es necesariamente a 3 moles generado. En reacción real, cada uno de los componentes se pueden usar dentro del intervalo de 90 110% de la cantidad molar teórica. Para dar una relación molar de reacción preferida, en relación con 2 hidroxilo metil 2-nitro 1,3-propanodiol 1 mol, nitrometano 0,45 0,55 mol, bromo 1,35 1,65 mol, alcalino 1,35 1. 65 moles.
Per las realizaciones de la presente método de la invención, la operación se lleva a cabo por lo general dos etapas. En la primera etapa, la adición de un álcali a 2 hidroxilo metil 2-nitro 1,3 solución mixta de propanodiol y nitrometano. El funcionamiento de la primera etapa es un tratamiento de formación de sal al 2 de hidroxilo de metil 2-nitro-1,3 propanodiol y nitrometano se añadió a la mezcla de disolvente de alcohol acuoso, y después añadiendo un metal alcalino o hidróxidos de metales alcalinotérreos . El hidróxido es hidróxido de sodio, en particular, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, e hidróxido de calcio y similares, en forma de una solución acuosa soluble en agua, se añade en pequeñas porciones como los de la pobremente soluble. Se utiliza el alcohol de la base de alcohol disolvente mezcla, metanol, etanol. Su concentración de alcohol es 10 90%, preferiblemente 30 50%. Temperatura de funcionamiento de la primera etapa de 10 50 ° C, preferentemente de 0 10 ° C ..
A continuación, la bromación se lleva a cabo como la operación de la segunda etapa. Esta reacción sin aislar el producto de la solución de reacción de la primera etapa, añadiendo directamente el bromo se puede llevar a cabo en un solo recipiente. La bromación temperatura de reacción de la segunda etapa 10 50 ° C, preferentemente de 0 10 ° C .. En esta reacción, nitrometano menos, si el bromo es excesivo, no 2-bromo-2-nitro 1,3 2,2-dibromo propanodiol etanol 2-nitro se broma adicionalmente por-nitrometano es excesiva, menos bromo Si se reduce el rendimiento de la 2-bromo-2-nitro-1,3 propanodiol.
En la reacción de la presente invención, el formaldehído producido por bromación de 2-hidroximetil-2 nitro 1,3 propanodiol está atrapado en nitrometano, convertir adicionalmente este compuesto para 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol es el producto deseado . Así formaldehído subproducto se utiliza efectivamente, se puede obtener 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol con alta pureza. Además, la reacción de la presente invención no está furioso como la reacción con nitrometano alcalina y formaldehído, por lo tanto puede ser controlado fácilmente reaccionar mediante el control de la velocidad de adición de bromo. Cuando se utilizan cantidades estequiométricas de agente alcalino y de bromación, el líquido de reacción al final de la reacción es casi neutro. Sin embargo, cuando la reacción en alcalina mediante el uso de un agente alcalino y de bromación es completa, es necesario añadir, además, un neutralizante de ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Método convencional se puede aislar 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol así de la solución de reacción resultante. Es decir, la solución de reacción por fueron recogidos por filtración se secó y concentró a enfriamiento después el cristal hasta que el volumen 10 a 25%, es posible obtener una alta pureza 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol en altos rendimientos.
A continuación, la presente invención se explicará con más detalle basándose en ejemplos. En la presente realización, la pureza se determinó por cromatografía de gases.
Condiciones para la cromatografía de gases
Aparato: cromatógrafo de gases con detector FID
Columna: columna de vidrio con una longitud de 1,5 M
Relleno: silicio en fase líquida GE XE 60 3%
Carrier chromosorb W AW DMGS 60 80 mesh
Temperatura del baño de la columna: 140 ° C
Gas portador: nitrógeno 55 ml / min
Ejemplo 1
se añadió 2 50% 151.0g solución acuosa de hidroxilo metil 2-nitro 1,3-propanodiol (0,5 mol) y nitrometano 15,3 g (0,25 mol) a una solución mixta de 100 g de metanol de agua 45 g, aún más bajo enfriamiento con hielo a 5 10 ° se añadió gota a gota 48% de solución acuosa de hidróxido de sodio 61,3 g (0,74 mol) C.. Después se añade la terminación de la agitación durante 1 hora a la misma temperatura, se añadió a continuación, 118.4g de bromo de (0,74 mol) gota a gota a 0 5 ° C .. La mezcla se agitó de nuevo durante 1 hora a la misma temperatura. Entonces se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, y se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 1/5 del volumen. Esta solución se enfrió a y se recogió por filtración cristales de secado, 89,6 g de 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol como cristales blancos que tienen un punto de 130 130,5 ° C. fusión (pureza 99,2%, 89,3% de rendimiento) Fue obtenido.
Ejemplo 2
Además 75.5g solución acuosa 2 50% de metil hidroxilo 2-nitro-1,3 propanodiol (0,25 moles) y nitrometano 7,6 g (0,125 mol) en una solución mixta de 40 g de etanol y 40 g de agua, aún más bajo enfriamiento con hielo se añadió 5 15 ° C. hidróxido de calcio a 14,1 g de (0,19 mol) en porciones. Además se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, después se añadió 60,0 g de bromo gota a gota de (0,375 mol) a 0 5 ° C .. La mezcla se agitó de nuevo durante 1 hora a la misma temperatura. Entonces 61.2g de tratados de manera similar 2-bromo-2 nitro 1,3 propanodiol en el Ejemplo 1 como un sólido cristalino blanco (99,0% de pureza, rendimiento 81,0%) se obtuvo.
Ejemplo comparativo 1
se añadió 2 50% 75.5g solución acuosa de hidroxilo metil 2-nitro-1,3 propanodiol (0,25 moles) de 150 g de agua, bajo 0 5 ° C a 50% de hidróxido de potasio 88,6 g de enfriamiento con hielo (0,79 mol ) Fue agregado poco a poco. Además se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, después se añadió bromo 125 g de (0,78 mol) gota a gota a 0 5 ° C .. La mezcla se agitó de nuevo durante 1 hora a la misma temperatura. La solución de reacción se extrajo dos veces con tolueno 100 ml, el disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar un aceite 62 g. Se observaron el aceite, 2-bromo-2-nitro-1,3 propanodiol. Además, la capa acuosa después de la extracción fue sólo 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol se detectó 0,4 g (rendimiento 0,7%). (Prueba adicional de Chemische Berichte 57B, 2127 (1924 años),).
Efecto de la invención
De acuerdo con el método de la presente invención, un coste relativamente barato en Obtener fácil 2-hidroximetil-2 nitro 1,3 propanodiol y nitrometano en la materia prima, de alto rendimiento y 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol con alta pureza Diol puede ser obtenido. Además, la reacción puede también ser fácilmente controlada por la velocidad de adición y similares del fármaco sin proceder rápidamente, es extremadamente adecuado como un método de implementación a gran escala industrial.
Reclamo
Para reclamar 1 2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol, que se caracteriza por la obtención de una solución de 2-bromo-2-nitro 1,3-propanodiol que contiene 0,6 molar siguiente nitrometano y presencia bromación de álcali Para preparar un derivado de 1,3 propanodiol.
Application number :1994-001756
Inventors :ケイ?アイ化成株式会社
Original Assignee :鈴木裕紀、相場敏弘